Op 1 september 1921 opende Daniel-Henri Kahnweiler met zijn vriend André Simon de Galerie Simon door bemiddeling van Amédée Ozenfant in de Rue d'Astorg 29b, als vervanging van Kahnweilers galerie van voor de Eerste Wereldoorlog. De firma was op 2 september 1920 geregistreerd als André Simon et Cie. André Simon, die eigenlijk André Jacques Simon Cahen heette, was ook bevriend met de schrijver Maurice Raynal en Juan Gris. Na de dood van Gris in 1927 was André Simon voogd van Gris' zoon, Georges Gonzalez.
Voor het financieren van de nieuwe galerie kreeg Kahnweiler een bankcredit van 100.000 francs bij de bank Jacques Gunzburg et Cie, dat gestort was door zijn oom Ludwig Neumann. De maandelijke lasten waren hoog, want de huur was 5000 FF, het salaris van Simon 1000 FF en van Kahnweiler 1500 FF en daarnaast nog kosten van de knipseldienst van Argus, verzekering, het maken van foto's, reclame e.d. Hierbij zouden nog de kosten van eventuele contracten komen.
De eerste expositie was van 6 t/m 18 februari 1922 met werken van de Spaanse kunstenaar José de Togorès. Kahnweilers stiefdochter Louise ging spoedig in de galerie werken. De galerie zou tot 1957 in de Rue d'Astorg gevestigd blijven.
Via vier veilingen werd het bezit van Kahnweiler in de periode 1921-1923 door de Franse Staat verkocht. Kahnweiler had niet het recht om te kopen, maar via de groep Grassat kwam hij toch in het bezit van een tiental werken. De groep Grassat bestond uit zeven personen. Ook zijn vrienden André Lefèvre, Roger Dutilleul en René Gaffé kochten voor Kahnweiler werken op.
In 1923 kwam een breuk tussen Kahnweiler en zijn 'oude' contractkunstenaars, Georges Braque, Fernand Léger, André Derain, Maurice de Vlaminck en Henri Laurens. Op bijgaande foto uit 1925 staan van links naar rechts in de bovenste rij: Kahnweiler, Juan Gris, Otto von Waetjen. Op de onderste rij zitten: de Vlaminck, Louise Leiris-Godon en Alfred Flechtheim. Otto von Waetjen (1881-1942) was een Duitse schilder, die in de periode 1914-1920 getrouwd was geweest met Marie Laurencin.
De economische crisis van 1929 tot 1936 zorgde voor grote problemen, daar er zeer weinig verkocht werd. Een gevolg was, dat bv. Kahnweiler op 21 december 1933 aan de kunstenaars Roux en Kermadec mededeelde dat de overeenkomst beëindigd werd daar hij geen geld meer had om werken aan te kopen. Met een groep kunstvrienden werd een fonds opgericht, waar ieder een maandelijks bedrag in stortte. Kahnweiler verdeelde dit bedrag over een aantal schilders en aan het eind van het jaar konden de schenkers afhankelijk van hun bijdrage werken van de kunstenaars uitkiezen. Verbonden aan de galerie waren o.a. Elie Lascaux, die in 1925 getrouwd was met Berthe Godon, de zus van Kahnweilers vrouw, André Masson, Kermadec, André Beaudin, Suzanne Roger, Gaston-Louis Roux en Yves Rouvre.
| 1922 | 6 t/m 18 februari | José de Togorès | |
| 1922 | 6 t/m 18 november | 27 werken uit de kunstverzamelingen van Basler, Dufresne en Kahnweiler: Léger, Lhote, Malraux, Marcoussis, Masson, Picasso, Raynal, de Vlaminck en Vogelweith onder de titel Les Inconnus. | |
1922 | 22 november t/m 5 december | 45 schilderijen van Elie Lascaux. Het voorwoord werd geschreven door Max Jacob. | |
1923 | 5 t/m 17 maart | Beelden en tekeningen van Manolo | |
![]() | 1923 | 20 maart t/m 5 april | 54 werken van Juan Gris uit de periode 1911-1923. Maurice Raynal schreef de catalogus. |
1923 | mei | Werken van Braque, Derain, Gris, Lascaux, Laurens, Manolo, Picasso, Masson, Togorès en de Vlaminck | |
1923 | 10 t/m 22 december | Werken van Suzanne Roger | |
1924 | 25 februari t/m 8 maart | 53 werken van André Masson uit de periode 1922-1924 | |
1926 | 4 t/m 17 maart | Werken van Suzanne Roger | |
1928 | 8 t/m 20 april | Werken van André Masson | |
![]() | 1928 | 4 juni - 16 juni | Exposition rétrospective de Juan Gris met 66 schilderijen uit de periode 1911-1927. Daarnaast waren een sculptuur, werken op papier en boekillustraties te zien. Een groot deel van de werken uit de jaren 1919-1926 waren of kwamen na de tentoonstelling in het bezit van Alphonse Kann, Gottlieb Reber, Baron Gourgaud en von Lange. |
Aan het begin van de Tweede Wereldoorlog verkocht Kahnweiler zijn galerie aan zijn stiefdochter Louise, die getrouwd was met Michel Leiris, en werd de naam Galerie Louise Leiris.