Paul Guillaume is vooral bekend door zijn aankopen van werken van Amedeo Modigliani, maar daarnaast heeft hij ook zijdelings met enkele kubisten te maken gehad.
Paul Guillaume was eerst werkzaam als effectenhandelaar en daarna als medewerker in een winkel voor rubberen auto-accessoirs. Daar ontmoette hij in 1911 een handelaar in rubber, die sculptures uit Afrika liet zien. Guillaume besloot om in deze producten te gaan handelen. Hij oriënteerde zich uitvoerig en bestudeerde de verzameling in het ethnografisch museum in het Trocadéro te Parijs. Hij slaagde erin een netwerk van leveranciers en kopers op te bouwen en binnen enkele jaren was Guillaume de belangrijkste dealer in art nègre, Afrikaanse kunst. Daar hij woonde in Montmartre kwam hij in aanraking met de avant-garde, waardoor hij kennis kreeg van de moderne kunst, kunstenaars en personen rondom deze groep, zoals de schrijver Guillaume Apollinaire.
Zijn eerste expositie hield Guillaume in zijn kleine appartement in de Avenue de Villiers 16. Begin augustus 1914 opende Paul Guillaume een zeer kleine galerie in de Rue La Boétie 59, waar vanuit hij een internationaal kunsthandel ontwikkelde. Hij was tijdens de Eerste Wereldoorlog een korte tijd opgeroepen voor militaire dienst, maar werd om een onduidelijke reden oneervol ontslagen. Vanaf 15 mei 1917 hield hij gezien de advertentie in het augustus-september nummer van het tijdschrift Nord-Sud in zijn woning in de Avenue de Villiers een tentoonstelling met werken van Cézanne, de Chirico, André Derain, Modigliani, Henri Matisse, Pablo Picasso en Sculptures Nègres.
Daar twee belangrijke kunsthandelaren, Daniel-Henry Kahnweiler en Wilhelm Uhde door de oorlog niet actief meer waren, probeerde Guillaume via Apollinaire dealer van Picasso en via Marie Laurencin dealer van Georges Braque te worden. Dit mislukte. Pas na de oorlog, n.l. in 1922, slaagde Guillaume erin om dealer te worden van André Derain, die brak met Kahnweiler. In totaal zou Guillaume 28 schilderijen van Derain bezitten. Al eerder werd Guillaume dealer van Modigliani en kocht hij een groot aantal werken van Utrillo. Guillaume ontmoette Modigliani via Max Jacob, die behoorde tot de kring rond Picasso.
Amedeo Modigliani schilderde Paul Guillaume in 1915 en 1916. In totaal maakte Modigliani vier portretten van Guillaume. Paul Guillaume kocht min of meer als zijn dealer in 1914, 1915 en begin 1916 bijna alle werken van Modigliani. Paul Guillaume zorgde ook voor de financiën om een atelier te huren in het bekende Le Bateau Lavoir. Het vierde portret werd uit de collectie van Harold en Ruth Uris in 1996 bij Christie's voor 3,1 miljoen dollars verkocht aan Stephen A. Wynn van de Bellagio Gallery of Fine Art te Las Vegas. In 2000 werd het schilderij via Sotheby's opnieuw te koop aangeboden en voor $ 4.832.000 verkocht.
In tegenstelling tot de gevestigde kunsthandelaren begon Guillaume actief te werken aan het aan de man brengen van zijn kunstenaars. Voor de catalogus van een exposities nodigde hij schrijvers uit, die zeer bekend waren met de avant-garde, zoals Apollinaire, Max Jacob, Jean Cocteau, André Breton, Waldemar George, André Salmon, Blaiser Cendrars en Pierre Reverdy.
In 1918 werd van 23 januari t/m 15 februari in Paul Guillaumes galerie de eerste gezamenlijke expositie Matisse-Picasso gehouden. Aanleiding was de opening van een grotere galerie in de Rue du Faubourg Saint-Honoré 108 te Parijs. In drie ruimten waren 12 werken van Matisse en 13 van Picasso uit de pre-kubistische periode te zien. De expositie was georganiseerd door Léonce Rosenberg en de catalogus werd ingeleid door Apollinaire. Het is nog steeds onduidelijk of het schilderij Les Demoiselles d'Avignon tentoon werd gesteld, daar nummer 13 uitsluitend Tableau heette. Op de vooravond van de opening werd bij de deur van de galerie een foto gemaakt van het nevenstaande grote (183,5 x 105,1 cm) schilderij Harlekijn van Picasso. Mensen bleven staan en het werd een opstootje, dat goed was voor de publiciteit. In de jaren daarna verzamelde Guillaume zijn uitgebreide collectie vanaf het impressionisme.
Van 15 t/m 23 december 1918 oganiseerde Paul Guillaume de tentoonstelling Peintres d'Aujourd'hui in zijn galerie. Bij de opening waren belangrijke schrijvers, kunstverzamelaars, kunsthandelaren en kunstenaars aanwezig. Kranten, waaronder de The New York Herald besteedden aandacht aan deze tentoonstelling met werken van Matisse (4), Picasso (3), Derain (4), de Chirico (4), Maurice de Vlaminck (4), Roger de la Fresnaye (4), Modigliani (4) en Utrillo (3). Denkelijk waren alle schilderijen afkomstig uit de Guillaumes handelsvoorraad.
In 1920 trouwde Guillaume met Juliette Lacaze (1898-1977), roepnaam Domenica, waardoor hij in aanraking kwam met de betere kringen, die door de economische groei van na de oorlog in staat waren tot het aankopen van kunst. Een van de belangrijke personen uit deze groep was de Amerikaan Dr. Albert C. Barnes (1872-1951), die een museum wilde stichten in Merion, een plaats bij Philadelphia. Guillaume leverde hem vele Afrikaanse sculpturen en schilderijen. In 1926 benoemde Barnes Guillaume als buitenlandse secretaris van de op 4 december 1922 opgerichte Barnes Foundation. De verzameling van Albert Barnes is nu onderbracht in het Barnes Foundation Museum te Merion. In 1926 bracht Paul Guillaume een bezoek aan Barnes in Merion. Samen met Barnes ging hij naar New Jersey en gaf hij voordrachten aan de University of Pennsylvania en de Women's Club te New York.
Toen Paul Guillaume op tweeënveertig jarige leeftijd op 1 oktober 1934 overleed, was zijn droom om met zijn privécollectie een museum te vormen nog niet uitgekomen. Hij bezat een uitgebreide collectie Afrikaanse kunst, moderne beeldhouwwerken en een groot aantal schilderijen. Voordat Paul Guillaume stierf besloot hij zijn collectie aan het Louvre te schenken, maar zijn vrouw erfde het bezit en paste de collectie door ver- en aankoop aan de Parijse smaak van de twintiger jaren. In 1941 trouwde zij met de welvarende architect Jean Walter (1883-1957) en ook hij vergrootte de collectie. Uiteindelijk verkreeg de Franse Staat de collectie in 1959, 1963 en tenslotte in 1977 na de dood van Domenica Walters en bracht het onder in het Musée de l'Orangerie te Parijs. Daar is de collectie bestaande uit 144 schilderijen sinds 1984 te zien.
In verband met een renovatie van het gebouw werd de collectie van Jean Walter en Paul Guillaume onder de titel From Renoir to Picasso: Masterpieces from the Musée de l'Orangerie van 12 november 2000 t/m 25 februari 2001 tentoongesteld in het Kimbell Art Museum in Fort Worth, VS. Er waren 81 schilderijen te zien, waaronder 17 van Renoir, 14 van Cézanne, 6 van Derain, 10 van Matisse, 7 van Picasso en 6 van Henri Rousseau. Ook van Modigliani (5 stuks), Soutine (9), Utrillo (3) en van Laurencin (4) waren werken aanwezig. Behalve in de VS was de collectie ook te zien in Japan, Taiwan, Canada (in The Montreal Museum of Fine Art) en van 10 augustus t/m 30 september 2001 in de National Gallery of Victoria on Russell te Melbourne, Australië. Op 17 mei 2006 ging het Musée de l'Orangerie na een complete renovatie weer open voor het publiek. Een indruk van de collectie is te krijgen via de website www.musee-orangerie.fr/collection2.html.
Het grootste deel van Guillaumes collectie Afrikaanse en Oceanische kunst werd in 1965 via een veiling in Hôtel Drouot verkocht. Het Musée de l'Orangerie te Parijs bezit de Paul Guillaume Collectie.
In de periode 1918-1935 gaf Paul Guillaume het tijdschrift Les Arts à Paris uit, min of meer als eerbetoon aan Apollinaires Soirée de Paris. Het verscheen niet regelmatig, zo verscheen het eerste nummer op 15 maart 1918, nr. 3 op 15 december 1918, nr. 6 in november 1920, nr. 7 in januari 1923, nr. 10 in november 1924, nr. 11 in oktober 1925, nr. 12 in mei 1926, nr. 13 in juni 1927 en nr. 16 in mei 1929. Guillaume Apollinaire schreef mee aan de eerste twee nummers, daarna schreef Paul Guillaume onder diverse pseudoniemen praktisch het hele nummer. Enkele andere medewerkers waren Waldemar George en Albert Barnes, die nummer 10 voor een groot deel vol schreef. Ook nummer 11 en 12 had een bijdrage van Barnes. Het tijdschrift was vooral als reclame voor de galerie bedoeld, maar er stond naast allerlei artikelen over kunst vooral de activiteiten in, die Guillaume ondernam, o.a. het Fête nègre in 1918 ter gelegenheid van de expositie Afrikaanse en Oceanische kunst dat Guillaume organiseerde in Galerie Devambez. In de nevenstaande advertentie van de galerie werd ook reclame gemaakt voor het tijdschrift.
Ook een dadaïstische show in de Vieux-Colombier met schilderijen van De Chirico gecombineerd met het uitspreken van korte teksten, die zowel vermakelijk als belachelijk overkwamen, zorgde voor de nodige publiciteit. De voorkant van het nevenstaande mei-nummer uit 1919 was ontworpen door Natalja Gontscharowa.
Van 14 september 1993 t/m 3 januari 1994 werd in het Musée de l'Orangerie de tentoonstelling Les arts à Paris chez Paul Gillaume 1918-1935 gehouden.