Op 26 augustus 1898 werd Marguerite (later Peggy genoemd) als tweede van drie dochters geboren uit het huwelijk van Benjamin Guggenheim en Florette Seligman. Beide ouders kwamen uit rijke joodse families in New York. De familie Guggenheim had de rijkdom verworven uit investeringen in lood- en zilvermijnen. Peggy's vader Benjamin, geboren in 1865, maakte samen met zijn broers deel uit van M. Guggenheim's Sons. Een broer van Peggy's vader was Solomon de stichter van de Solomon R. Guggenheim Foundation. Benjamin werd manager van de Philadelphia hoogoven in Pueblo, Colorado, maar verhuisde rond 1890 naar New York. De familie Seligman was een internationale bankiersfamilie. Vanaf 1900 verbleef Peggy's vader veel in Europa en op zijn terugkeer van Parijs naar New York was hij een van de slachtoffers bij de ondergang van de Titanic in april 1912. Uit de erfenis ontving Peggy $ 450.000, die werd ondergebracht in een trust. Peggy en haar zusters Benita en Hazel kregen les van privé docenten en gouvernantes en nmaakten al op jonge leeftijd kennis met cultuur en reizen in Europa. Pas in 1914 ging Peggy naar de Jacoby School, een particuliere schoolvoor joodse meisjes in New York, waar zij in 1915 afstudeerde. In 1920 ging Peggy werken bij haar neef Harold Loeb, die de boekhandel Sunwise Turn had. Zij zorgde zonder dat zij betaald werd voor de boekhouding, maar kon elk boek met korting kopen. De boekhandel werd bezocht door bekende personen en via Leon en Helen Fleischman ontmoette Peggy de kunsthandelaar en fotograaf Alfred Stieglitz. Ook leerde zij Marsden Hartley en de kunstenaar en schrijver Laurence Vail kennen.
Na zes maanden werken bij de Sunwise Turn vertrok Peggy naar Europa en ontmoette in Parijs opnieuw Laurence Vail. Laurence was in 1891 uit Amerikaanse ouders geboren en had hoofdzakelijk in Frankrijk geleefd. Hij had Engelse literatuur gestudeerd op de Universiteit van Oxford en schreef toneelstukken, artikelen, vertaalde Franse boeken in het Engels, schilderde en maakte collages en sculpturen. In 1922 trouwden Peggy en Laurence en leefden in Parijs tussen de kunstenaars en schrijvers. Daar ontmoetten zij Marcel Duchamp en de fotograaf Man Ray. Het paar reisde ook veel, o.a. naar Italië, vooral Venetië, maar ook naar Egypte en New York. In 1923 werd hun zoon Sindbad in Engeland en in 1925 hun dochter Pegeen in Zwitserland geboren. Van 1925 tot 1928 had Peggy in de Rue du Colisée te Parijs een winkel waarin zij spullen van de kunstenares Mina Loy verkocht. Peggy ontdekte dat zij een talent voor zakendoen had.
In 1928 ontmoette Peggy de Engelse schrijver John Holms, waarmee zij spoedig zou gaan samenleven, allereerst in Parijs en vanaf de lente van 1932 in de buurt van Dartmoor, Engeland. In januari 1934 overleed John Holms bij een polsoperatie.
Na de dood van Peggy's moeder in november 1937 had Peggy dankzij de erfenis zoveel financiële middelen om in januari 1938 de galerie Guggenheim Jeune te openen op Cork Street 30 te Londen. Marcel Duchamp leerde Peggy het verschil tussen abstract en surrealistisch en bracht haar in contact met Jean Arp, Jean Cocteau en vele anderen. In Guggenheim Jeune werden verschillende exposities gehouden, die meehielpen met het aanvaarden van moderne kunst in Engeland.
Met de schrijver Herbert Read, die artikelen en boeken schreef over kunst, maakte Peggy Guggenheim plannen voor een museum voor moderne kunst, daar zij verlies leed met haar galerie. Met Read wilde zij in Londen een museum openen. Op 22 juni 1939 werd de galerie met een groot feest gesloten. Nadat Peggy de zomer van 1939 samen met Nelly van Doesburg in Zuid-Frankrijk had doorgebracht ging zij naar Parijs om te onderhandelen over het lenen van kunstwerken. Door het uitbreken van de Tweede Wereldoorlog in september 1939 besloot Peggy niet naar Engeland terug te keren en staakte zij haar museum plannen. Het bleef bij een door Read samengestelde lijst van werken voor de opening van een museum. Deze lijst werd door Nelly van Doesburg, de weduwe van de Nederlandse schilder Theo van Doesburg, en Marcel Duchamp bijgewerkt en werd de basis voor Peggy's collectie van abstracte en surrealistische werken. Ook werd Peggy geholpen door Howard Putzel, die in Los Angeles een galerie had, maar in 1938 naar Parijs verhuisde. Peggy verbleef kort bij Nelly van Doesburg in Meudon, daarna in de flat van Mary Reynolds, de vriendin van Marcel Duchamp, en tot slot huurde zij het appartement van Kay Sage, de toekomstige vrouw van de kunstenaar Yves Tanguy, op het Ile Saint-Louis aan de Quai d'Orléans.
Peggy kocht vele kunstwerken, die door de oorlogsdreiging goedkoop waren, tot de Duitsers in juni 1940 Parijs veroverden. Zij bezat op dat moment werken van Jean Arp (4), Giacomo Balla (1), Constantin Brancusi (2), Georges Braque (1), Giorgio de Chirico (1), Salvador Dali (2), Robert Delaunay (1), Theo van Doesburg (1), Raymond Duchamp-Villon (1), Max Ernst (2), Alberto Giacometti (2), Albert Gleizes (1), Paul Klee (1), Fernand Léger (1), El Lissitzky (1), René Magritte (1), Man Ray (3), Louis Marcoussis (1), Joan Miró (1), Piet Mondriaan (1), Antoine Pevsner (2), Francis Picabia (1), Kurt Schwitters (1), Gino Severini (1), Georges Vantongerloo (1) en Jacques Villon (1). Twintig van deze werken kocht Peggy direct van de maker.
Peggy probeerde haar collectie onder te brengen in het Louvre, maar dit werd geweigerd, want het was te modern en moderne kunst was niets waard. Op 5 juni begon Peggy haar collectie klaar te maken voor een verhuizing. Peggy's vriendin Maria Jolas bood als tijdelijke oplossing een schuur aan in St. Gérand-le-Puy, een plaats bij Vichy. Aan het einde van de zomer van 1940 werd de collectie naar Peggy in Le Veyrier gestuurd. De collectie bleef enkele weken zonder dat Peggy het wist onbeheerd op het station staan. Met behulp van Pierre Andry-Farcy, directeur van het Musée de Grenoble en een vriend van Nelly van Doesburg, werd Peggy's collectie uiteindelijk in het museum verstopt totdat het kon worden verscheept naar New York. Op 13 juli 1941 ging Peggy, vergezeld van haar ex-man Laurence Vail, zijn vrouw Kay Boyle, Max Ernst en hun kinderen, in Lissabon aanboord van de Pan American Clipper om uit te wijken naar New York. Ook haar verzameling was ondertussen in New York aangekomen.
Peggy bezocht o.a. haar ooms museum, the Museum of Non-Objective Painting, het Museum of Modern Art en in San Francisco de collectie van Louise en Walter Arensberg, die de meeste werken van Marcel Duchamp in hun bezit hadden en later schonken aan het Philadelphia Museum of Art. In New York werd de woning van Peggy en Max Ernst een ontmoetingsplaats voor surrealisten, Europese kunstenaars en museumdirecteuren. Na de Japanse aanval op Pearl Harbor (7-12-1941) en Maxs Duitse nationaliteit drong Peggy aan op een huwelijk. Op 30 december 1941 trouwden Peggy en Max. In mei 1942 kwam het boek Art of This Century, met een voorwoord van Piet Mondriaan uit, waarin de collectie beschreven werd, maar waarin de dertig werken die Peggy ondertussen kocht ontbraken.
Op 20 oktober 1942 opende Peggy op de bovenste verdieping van West Fifty-seventh Street 30 de galerie Art of This Century, waarvan de inrichting was ontworpen door de avant-garde architekt Frederick Kiesler. De schilderijen werden zonder lijst tentoongesteld en hingen in de ruimte. Ook waren er interactieve vertoningen, zoals Marcel Duchamps Box in a Valise uit 1941. In een doos zaten 14 reproducties, die door een gat en het draaien van een wiel bekeken konden worden. Naast het tentoonstellen van haar eigen collectie ging Peggy tijdelijke exposities houden van hoofdzakelijk abstracte of surrealistische kunstenaars. Max Ernst werd verliefd op een van de deelnemers, n.l. Dorothea Tanning.
Het huwelijk met Max Ernst was snel voorbij en samen met Kenneth Macpherson betrok Peggy een maisonnette op East Sixty-first Street 155, waar ieder een eigen appartement had. Het huis werd een centrum voor de New Yorkse culturele wereld. In maart 1946 verscheen gelijk met de solo-expositie van haar dochter Pegeen het boek Out of This Century: The Informal Memoirs of Peggy Guggenheim. Max Ernst ontwierp de voorkant en Pollock de achterkant. Een aantal personen gaf zij weer met fictieve namen al beschreef zij uitvoerig haar vele sexuele relaties. Na afloop van de Tweede Wereldoorlog besloot Peggy naar Europa terug te keren. In de zomer van 1946 bezocht zij allereerst Parijs, waar haar kinderen woonden, en daarna Venetië met de schrijfster Mary McCarthy, die het verblijf beschreef in het verhaal The Cicerone. Peggy besloot zich in Venetië te vestigen en haar galerie in New York te sluiten. Zij verkocht de inrichting, ontworpen door Kiesler, aan het Museum of Modern Art. In de zomer van 1947 vestigde Peggy zich in Venetië.
In december 1948 kocht Peggy Guggenheim het Palazzo Venier dei Leoni, een onafgemaakt paleis aan het 'Canal Grande' ontworpen door de Venitiaanse architekt Lorenzo Boschetti voor de familie Veniers en gebouwd rond 1750. De collectie van Peggy Guggenheim werd getoond op de Bienanale van Venetië, die gehouden werd van 6 juni t/m 30 september 1948. Daarna reisde de collectie o.a. naar Florence (febr. en maart 1949) en Milaan (juni en juli 1949). Daarna werd de collectie ondergebracht in de Galleria Internazionale d'Art Moderna di Ca'Pesaro, daar er problemen waren wegens de invoerbelasting. Ondanks dat haar collectie door de Italiaanse staat beheerd werd, kon zij enkele sculpturen lenen en samen met andere beelden hield zij in september en oktober de tentoonstelling 'Mostra Scultura contemporenea' in haar Palazzo.
In 1950 bezocht Willem Sandberg Peggy Guggenheim om haar te vragen haar collectie tentoon te stellen in het Stedelijk Museum te Amsterdam. De tentoonstelling vond plaats in januari 1951 en aansluitend ook in het Palais des Beaux-Arts in Brussel en in het Kunsthaus in Zürich. Vanaf Zürich werd de collectie naar Italië gebracht en aan de grens moest men om 4 uur 's morgens slechts $ 1000 betalen. Hierdoor kon de collectie ondergebracht worden in het Palazzo Venier dei Leoni. Het publiek kon de collectie van de lente tot de herfst drie middagen in de week gratis bezoeken. Dit was de start van de Peggy Guggenheim Collectie in Europa.
In 1960 verscheen een nieuwe versie van Peggy's memoirs, n.l. Confessions of an Art Addict, waarin de werkelijke namen op één na werden gebruikt en de laatste jaren werden beschreven. In febrari 1967 toen Peggy Mexico bezocht stierf haar dochter Pegeen, die in 1944 getrouwd was met de kunstenaar Jean Hélion, aan een overdosis slaappillen in Parijs. In 1979 verscheen de derde versie van de memoirs onder de titel Out of This Century: Confessions of an Art Addict. Terwijl haar zoon Sindbad en zijn vrouw Peggy's bezittingen aan het redden waren i.v.m. overstromingen in Venetië stierf Peggy op 23 december 1979 in het ziekenhuis van Camposampiero in de buurt van Padua. Haar urn met as werd in de tuin van het Palazzo Vernier dei Leoni begraven. Naast Peggy liggen volgens de steen er boven haar vele honden begraven.